四神丸不宜与含鞣质的中成药、抗菌药物、碱性药物、强心苷类药物及含金属离子的药物合用。四神丸由补骨脂、肉豆蔻、吴茱萸等组成，主要用于脾肾虚寒所致的五更泄泻，与其他药物联用可能降低药效或增加不良反应风险。
1、含鞣质的中成药
如五倍子、石榴皮等制剂与四神丸合用会生成不溶性沉淀，影响补骨脂有效成分吸收。常见含鞣质药物包括地榆槐角丸、脏连丸等，联用可能导致腹痛或排便异常。脾虚泄泻患者需间隔2小时以上服用。
2、抗菌药物
四神丸中的鞣质成分可与诺氟沙星、左氧氟沙星等喹诺酮类药物结合，形成难以吸收的螯合物。四环素类抗生素与吴茱萸中的生物碱相互作用，可能减弱抗菌效果并加重肠道不适症状。
3、碱性药物
碳酸氢钠、铝碳酸镁等抗酸剂会改变肠道pH值，使肉豆蔻挥发油过早释放而刺激胃肠黏膜。长期合用可能引发恶心呕吐，胃溃疡患者需特别注意避免两类药物同时服用。
4、强心苷类药物
地高辛、去乙酰毛花苷与四神丸联用可能诱发心律失常。补骨脂中的香豆素类成分会增强强心苷毒性，老年患者尤其需要监测心电图变化，必要时调整地高辛剂量。
5、含金属离子药物
硫酸亚铁、葡萄糖酸钙等金属盐类药物会与四神丸中的有机酸结合，形成难溶性复合物。贫血患者补充铁剂时，应与四神丸间隔3小时以上服用，以免影响铁吸收效率。
服用四神丸期间需保持饮食清淡，避免生冷油腻食物加重脾胃负担。慢性腹泻患者可配合艾灸关元、足三里等穴位增强疗效。若需联合用药，建议咨询中医师进行辨证调整，服药后出现皮疹、心悸等不适应立即停用。贮藏时注意防潮避光，开封后建议半年内使用完毕以保证药效。
