新比清 丙戊酸钠口服溶液

特别提示
开始抗癫痫药物治疗时，除了一些特定癫痫类型会出现自发变化外，极少数病例还会出现癫痫发作频率增加或新的癫痫发作类型。这主要与合用其他抗癫痫药物或药代动力学的相互影响(见【药物相互作用】),毒性反应(肝病或脑病，见【注意事项】和【不良反应】)或药物过量有关。
由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转 化为相同化合物的活性成份的药品，以防止体内丙戊酸过量(如双丙戊酸盐、丙戊酰胺等)。

警告
1.避孕计划
女童，女性青少年和育龄期妇女
医生必须告知患者子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度，并在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续使用有效避孕措施(见警告的子章节避孕)。
避孕计划还涉及目前没有性行为的女性，除非处方医生认为有令人信服的理由表明没有妊娠的风险。
附加措施
建议患者在计划或疑似妊娠时不要停止丙戊酸盐药物治疗，并立即联系专科医生。
女童
医生告知女童父母/监护人，一旦使用丙戊酸盐的女童出现月经初潮时需要联系专科医生。
医生告知出现月经初潮的女童父母/监护人子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度。
对于出现月经初潮的患者，专业医生每年重新评估对丙戊酸盐治疗的需求，并考虑其他治疗方案。如果丙戊酸盐是唯一合适的治疗方法，则应讨论使用有效避孕措施和所有其他避孕计划的必要性。专业医生应尽一切努力使女童在成年之前转为其他治疗方案。
妊娠试验
在开始丙戊酸盐治疗前必须排除妊娠。为排除妊娠期间意外用药，对于妊娠试验(血浆妊娠试验)结果非阴性(试验结果需要医护人员确认)的有生育能力的女性，不得开始丙戊酸盐治疗。
避孕
接受丙戊酸盐治疗的有生育能力的女性必须在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续使用有效避孕措施。必须向这些患者提供避孕相关综合信息，如果她们没有使用有效避孕措施，应该向她们提供避孕建议。应该使用至少一种有效避孕方法(最好选用不依赖于使用者的避孕方法，例如宫内节育器或植入物)或两种互补的避孕方法(包括屏障法)。当患者参与讨论选择避孕方法时，应评估每例患者的个体情况，以确保患者充分参与讨论并遵守所选择的避孕方法，即使患者已绝经，她也须遵循有效避孕的所有建议。
专业医生进行年度治疗评估
应至少每年评估一次丙戊酸盐是否是最适合患者的治疗方法。患者应获悉与使用丙戊酸盐相关的危害和必要的预防措施。专业医生应在开始治疗时和每次年度评估期间讨论年度风险确认表，并确保患者获悉其内容。
女童，女性青少年和育龄期妇女，应被告知子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息，包括这些风险的严重程度。
妊娠计划
对于癫痫患者，如果女性计划妊娠，须由癫痫专业医生重新评估丙戊酸盐治疗并考虑其他治疗方案。应该尽一切努力在受精前和停止避孕前转为合适的其他治疗方案(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。如果无法转换，该女性应接受有关未出生胎儿的丙戊酸盐风险的进一步咨询，以支持她有关计划生育的知情决定。
在妊娠情况下
如果使用丙戊酸盐的女性妊娠，应立即将其转诊至专业医生处，以重新评估丙戊酸盐治疗，并考虑其他治疗方案。暴露于丙戊酸盐的妊娠患者及其伴侣应转诊至产前医学经验丰富的专业医生处，以便对妊娠暴露进行评估和咨询(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
2.严重肝损害
发生的条件
有非常罕见严重的肝损害造成死亡的病例报道。经验表明，风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3岁以下及那些有严重发作的婴幼儿，属于高危人群，尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天代谢性或退行性疾病的患者。
3岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。
大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月。
先兆症状
临床症状对早期诊断是至关重要的。特别是在黄疸出现之前，出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能，尤其上述有风险的患者：
非特异性症状：通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时伴有反复呕吐和腹痛。
癫痫患者症状复发。
应告知患者(或患儿的家属),一旦出现以上情况，应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的实验室检查。
检查
应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测。
在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。
如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其他生物学异常(纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氨酶升高)时，需要停止本品治疗。
作为预防，如果合并使用水杨酸盐，由于与本品具有相同的代谢途径，也应停止水杨酸盐治疗。
3.胰腺炎
有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。这种致命的危险在儿童中最高，但危险随着年龄增长而降低。严重的癫痫发作，神经系统损害或者抗癫痫治疗可能是导致重症胰腺炎的危险因素。肝功能衰竭并发胰腺炎时，病死率升高。
对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。若胰腺炎诊断成立，丙戊酸应立即停用。
4.含雌激素药物
丙戊酸盐不会降低激素类避孕药的疗效。
但是，含雌激素类产品，包括雌激素类避孕药，可能会增加丙戊酸盐的清除率，这可能会导致丙戊酸 盐血清浓度和疗效的潜在降低。当开始或停用含雌激素类药物时，医生应监测临床反应(癫痫控制),并考虑监测丙戊酸盐的血清浓度(见【药物相互作用】)。
5.自杀意图及行为
曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道。 一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险轻度增加。这一作用机制尚不清楚。
因此，应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，并考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者(患者看护人)立即寻求医疗帮助。
6.碳青霉烯类药物和氨曲南
不建议同时使用丙戊酸钠和碳青霉烯类药物及氨曲南(见【药物相互作用】)。
7.已知或疑似患有线粒体疾病的患者
丙戊酸可能会触发或加重由线粒体DNA和核编码的POLG基因变异引起的线粒体疾病的临床体征。特别地，伴随着丙戊酸钠的治疗，急性肝功能衰竭和肝相关的死亡在患有由线粒体酶聚合酶γ基因变异引起的遗传性神经代谢综合征(POLG; 例如Alpers-Huttenlocher综合征)的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似POLG相关疾病的症状的患者应被怀疑患有POLG相关疾病，包括但不限于不能解释的脑病，难治性癫痫(局灶，肌阵挛),癫痫持续状态的表现，发育迟缓，精神运动退化，感觉运动性轴索性神经病变，肌病小脑性共济失调，眼肌麻痹，或复杂性偏头痛伴有枕部先兆。POLG变异测试应依据此种疾病现行的临床诊断评估操作标准进行(见【禁忌】)。
8.惊厥加重
与其他抗癫痫药物一样，一些患者可能出现可逆性的发作频率和严重程度的加剧(包括癫痫状态), 或者随着丙戊酸的使用出现新类型的惊厥发作。一旦出现惊厥加重，应建议患者立即就医(见【不良反应】)。
9.伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)/ 多器官超敏反应
有报道称使用丙戊酸钠的患者发生伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)。DRESS可能为致命性或危及生命的。DRESS通常表现为发热、皮疹、淋巴结改变和/或面部肿胀，并累及其他器官系统，如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或有时类似急性病毒感染性肌炎。常见嗜酸性粒细胞增多。 如果出现这些症状和体征，应立即对患者进行评估，如果症状或体征不能确定为其他病因，丙戊酸钠应停止使用且不能恢复使用。
10.对HIV和CMV病毒复制的影响
体外研究表明在一定试验条件下，丙戊酸钠可以刺激HIV和CMV病毒复制，临床结果未知。另外，这些体外研究的结果对于接受最大限度抑制抗逆转录病毒的患者是不确定的。但是在解释接受丙戊酸钠治疗的HIV感染者定期病毒载量监测结果时，或在临床随访CMV感染患者时，应考虑这些因素。
注意事项
1.肝功能检测
应在治疗前测定肝脏功能(见【禁忌】),并在开始治疗的前6个月内定期监测,尤其对于高危患者(见【注意事项】中的警告)。就如大多数抗癞痫药物,应注意肝脏酶水平的轻微升高,尤其在治疗开始阶段但通常是一过性和独立性的,无临床征兆。推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查(包括凝血酶历比率);并考虑适时调整剂量,必要时复查，
2.血液检测
在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时,应做血常规检查(血细胞计数,包括血小板计数出血时间及凝集试验)，并在治疗中进行监测(见【不良反应】)
3.尿液检测
丙戊酸钠的酮代谢产物部分通过尿液排除,可能导致尿酮检测结果错误。
4.系统性红斑狼疮的患者
尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常,对系统性红斑狼疮的患者应权衡潜在的益处和风险。
5.尿素循环疾病
因为丙戊酸盐有致高氨血症的危险,当怀疑患者有尿素循环酶缺陷,在治疗前应做代谢方面的检查。
6.体重增加
应警示患者在接受丙戊酸盐治疗开始时可能出现体重增加的风险,并采取适当的措施来减少它的发生(见不良反应)
7.Ⅱ型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷
应警示患有Ⅱ型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷的潜在患者,应注意由于服用丙戊酸盐而致横纹肌溶解的风险增高。
8.酒精
不建议在使用丙戊酸盐治疗期间摄入酒精。
9.儿童
3岁以下的儿童推荐使用本品单剂治疗,但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝损害或胰腺炎的风险。
由于存在肝毒性风险,3岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。
10.肾功能不全
肾功能不全的患者可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会有误导,剂量应根据临床监测进行调整。
11.对驾驶及操作机器能力的影响
应警示患者可能出现嗜睡的风险,尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮䓬类药时(见药品说明书【药物相互作用】)。