安立格 沙格列汀二甲双胍缓释片(I)

本品为复方制剂，其组份为每片含沙格列汀5mg和盐酸二甲双胍1000mg。沙格列汀化学名称： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物分子式：C18H25N3 O 2 ? H2O分子量： 333.43(一水合物); 315.41(无水游离碱基)盐酸二甲双胍化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐分子式：C4H11N5 ? HCl分子量：165.63

本品配合饮食和运动治疗，适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制。详见说明书。

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口服，通常晚餐时给药，每日一次。详见说明书。

临床试验经验：由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。单药治疗和联合治疗：盐酸二甲双胍：二甲双胍缓释剂安慰剂对照单药治疗试验中，二甲双胍治疗受试者中报告率>；5％的腹泻及恶心/呕吐比安慰剂治疗组更常见(腹泻9.6％比2.6％、恶心/呕吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲双胍缓释剂治疗受试者因腹泻而停用研究药。沙格列汀：在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予受试者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。此外，还进行了3项为期24周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类(TZD)药物(吡格列酮或罗格列酮)和格列本脲，将受试者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。1项单药治疗和二甲双胍联合治疗的试验中，还包括了沙格列汀10mg剂量组(非批准规格)。对2项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24周的数据(包括因高血糖需要接受补救治疗的受试者)进行汇总分析，结果显示在2.5mg和5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似(分别为72％、72.2％与70.6％)。由于不良事件而中止治疗的受试者比例分别为：2.5mg组为2.2％、5mg组为3.3％、安慰剂组为1.8％。导致提前中止治疗最常见不良事件(2.5mg治疗组至少报告2例，或5mg治疗组至少报告2例)包括淋巴细胞减少(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.5％与0％)、皮疹(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.2％、0.3％与0.3％)、血肌酐升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.3％、0％与0％)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg组、5mg组和安慰剂组分别为0.1％、0.2％与0％)。汇总分析报告中，沙格列汀5mg治疗后最常见(发生率5％，且高于安慰剂)的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)参见表1。其余请详见说明书

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一种罕见的、严重的代谢性并发症，可由本品治疗期间二甲双胍蓄积引发。如果发生乳酸性酸中毒，约50％的病例会导致死亡结果。乳酸性酸中毒还可与一些病理生理情况伴随发生，包括糖尿病，或明显的组织灌注不足和低氧血症。乳酸性酸中毒的特点是血乳酸盐浓度升高(>5 mmol/L)、血pH降低、电解质紊乱伴阴离子间隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。当涉及二甲双胍致乳酸性酸中毒时，一般可观察到二甲双胍血浓度>5?g/mL。 使用盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的报告率很低(约0.03例/1000患者-年、死亡率约0.015例/1000患者年)。临床研究中，二甲双胍的暴露量为20,000患者年以上，无乳酸性酸中毒报告。报告的病例主要发生在明显肾功能不全的糖尿病患者，包括原发的肾脏疾病及肾脏灌注不足，通常是在多种并发医疗/手术事件及多种合并用药的情况下发生。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是不稳定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血症的患者，发生乳酸性酸中毒的风险升高。乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度及患者年龄的升高而升高。因此，定期监测使用二甲双胍患者的肾功能、使用二甲双胍最小有效剂量，可明显降低乳酸性酸中毒的风险。特别是老年患者，应密切监测肾功能变化。≥80岁的患者不应使用二甲双胍治疗，除非肌酐清除率测定证明肾功能未减退，因为这些患者更易发生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血症、脱水、或败血症等相关疾病存在的情况下，应立即停止二甲双胍的使用。因为肝功能损害可明显降低乳酸清除能力，所以有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者，应避免使 用二甲双胍。在使用二甲双胍时应注意，患者不要过量饮酒，因为酒精可能会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐代谢的影响。此外，在进行静脉给予放射性造影剂检查以及手术之前，应暂时停用二甲双胍(参见注意事项，肾功能评估, 饮酒, 外科手术, 使用血管内碘造影剂进行放射学检查)。 乳酸性酸中毒的发生往往是隐匿的，仅伴有一些非特异性症状，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。更显著的酸中毒伴有体温过低、低血压，及顽固性心动过缓。患者及医生必须意识到这些症状的重要性。当出现这些症状时应当建议患者立即就医(参见注意事项，缺氧状态)。停用二甲双胍，直至病情明确。测定血清电解质、酮体、血糖，如有需要，血pH、乳酸盐水平、甚至血二甲双胍浓度的测定也是有帮助的。胃肠道症状在二甲双胍治疗初始阶段是很正常的，如果患者稳定服用某一剂量的二甲双胍后再出现胃肠道症状，通常与药物无关。后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其它严重疾病所致。 使用二甲双胍的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即将发生乳酸性酸中毒，可能有其它机制解释，如糖尿病控制不佳或肥胖、剧烈运动、或样本处理的技术缘故(参见注意事项，既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化)。 伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮血症)则都应疑诊乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒是一种急症，必须住院治疗。使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的患者，应立即停药，及时采取支持治疗。由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的，(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟)，因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒、排除蓄积的二甲双胍。经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。(参见禁忌和注意事项，饮酒,外科手术,影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药,使用血管内碘造影剂进行放射学检查,缺氧状态)。 胰腺炎 有患者使用沙格列汀出现急性胰腺炎的上市后报告。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎 发生的风险。 肾功能评估 二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于肾功能不全的患者(参见禁忌)。 在开始使用本品前以及此后至少每年一次评估肾功能，并证实肾功能正常。 预计会发生肾功能损害的患者(如老年人)，应增加肾功能评估的频率，如证实为肾功能损害，应停用本品。 肝功能受损 收到一些乳酸性酸中毒病例与肝功能不全患者使用二甲双胍有关。因此，不推荐用于肝功能不全患者。 维生素B12浓度 在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到约7％的患者既往血清维生素B12浓度正常，其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后能迅速恢复。建议使用本品的患者每年测定一次血液学参数，若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见不良反应，临床试验经验)。 某些患者(维生素B12或钙摄入或吸收不足的患者)似乎易出现维生素B12水平低于正常的情况。对于这些患者，每隔2至3年常规进行血清维生素B12测定是有益的。 饮酒 已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免过量饮酒。 外科手术 手术时应暂时停用本品(不限制饮食饮水的小手术除外)，直至患者恢复进食同时肾功能评估正常为止。 既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化 既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，发生实验室检查异常或临床疾病(尤其是疾病诊断不清)时，应立即对其评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血电解质和酮体、血糖，如有必要同时检测血pH、乳酸盐、丙酮酸盐、和二甲双胍浓度。如果发生任何一种形式的酸中毒，应立即停用本品，并启动其它适当的矫正措施。 与磺脲类或胰岛素合用 沙格列汀 当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用时，确诊低血糖的发生率升高，并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生率(参见不良反应，临床试验经验)。 因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险(参见用法用量，促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素)。 盐酸二甲双胍 在通常情况下，单用二甲双胍的患者不会发生低血糖。但是当热量摄入不足、大运动量未补充热量、合并使用其它降糖药物(如磺酰脲类药物和胰岛素)或饮酒等情况下可发生低血糖。老年人、体质虚弱、或营养不良、以及肾上腺/垂体功能不全、或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感。老年人以及正在使用β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者，低血糖可能难以识别。 影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药 可能影响肾功能或导致血液动力学明显变化或可能干扰二甲双胍分布的合并用药，如经肾小管分泌清除的阳离子药物，应谨慎使用(参见药物相互作用，阳离子药物)。 使用血管内碘造影剂进行放射学检查血管内使用碘造影剂检查可能导致肾功能的急性改变，使正在使用二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒。因此，计划进行这种检查的患者，在进行此操作之前或检查时、以及检查后48小时，应暂时停用本品。只有在肾功能再评估结果证实肾功能正常时，才可再次使用。 缺氧状态 心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血症为特征的情况可伴发乳酸性酸中毒，也可引起肾前性氮质血症。接受本品治疗的患者出现上述情况应立即停药。 超敏反应 在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的最初3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案(参见不良反应)。 在使用别的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。 大血管风险终点事件研究 目前尚无结论性的临床研究证明本品或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

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