严重失眠的药物治疗需在医生指导下进行，不存在适用于所有人的“最好”药物，医生会根据失眠类型、病因及患者身体状况选择，常用处方药主要有苯二氮䓬类受体激动剂、褪黑素受体激动剂、具有镇静作用的抗抑郁药、食欲素受体拮抗剂以及部分中成药。
一、苯二氮䓬类受体激动剂
这类药物通过增强中枢神经系统抑制性神经递质伽马氨基丁酸的功能，快速诱导睡眠，缩短入睡时间。传统苯二氮䓬类药物如艾司唑仑片，新型非苯二氮䓬类药物如右佐匹克隆片、唑吡坦片，后者选择性更高，成瘾性相对较低。它们主要用于治疗入睡困难或睡眠维持困难的短期失眠，长期使用需警惕依赖、耐受及次日嗜睡等风险。
二、褪黑素受体激动剂
此类药物如雷美替胺，通过模拟内源性褪黑素，作用于大脑视交叉上核的褪黑素受体，调节睡眠-觉醒周期。它特别适用于昼夜节律失调相关的失眠，例如睡眠时相延迟综合征，或老年患者因褪黑素分泌减少导致的失眠。其优势在于不产生依赖，但起效相对较慢，镇静作用较弱。
三、具有镇静作用的抗抑郁药
当失眠与抑郁、焦虑等情绪障碍共病时，医生常选用此类药物。例如米氮平片、曲唑酮片，它们通过调节大脑内5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质，在改善情绪的同时产生镇静催眠效果。多塞平片低剂量使用也被批准用于治疗睡眠维持困难。这类药物有助于处理失眠背后的情绪病因，但需注意可能引起的口干、头晕等副作用。
四、食欲素受体拮抗剂
代表药物如苏沃雷生片，通过阻断促进觉醒的食欲素神经肽与其受体结合，降低大脑的觉醒度，从而促进睡眠。它适用于入睡困难和睡眠维持困难，研究显示其对睡眠结构影响较小，次日残留效应较少。这是较新的一类失眠治疗药物。
五、中成药
对于心肾不交、肝郁化火等中医辨证分型所致的失眠，中成药可作为辅助或替代治疗。例如，用于心火亢盛、阴血不足证的朱砂安神丸，用于心血不足、阴虚火扰证的柏子养心丸，以及用于肝郁血虚、心神失养证的解郁安神颗粒。使用中成药须经中医师辨证，确保药证相符，并注意其与西药的潜在相互作用。
药物治疗严重失眠仅是综合管理的一部分，建立良好的睡眠卫生习惯至关重要，包括保持固定的作息时间，睡前避免接触咖啡因、尼古丁及电子屏幕蓝光，创造安静、黑暗、凉爽的睡眠环境，日间进行适度有氧运动但避免睡前剧烈活动。认知行为疗法是治疗慢性失眠的一线方法，可帮助纠正对睡眠的错误认知和不良行为。切勿自行购药或长期依赖安眠药物，应定期复诊，由医生评估疗效并调整方案，逐步建立不依赖药物的自然睡眠能力。
