牛黄解毒丸与牛黄上清丸的主要区别在于功效侧重、适应证和药物组成成分不同，两者均属于清热泻火类中成药，但前者更侧重于清热解毒，后者更侧重于散风清热。
牛黄解毒丸的功效核心在于清热解毒，其药性相对峻猛，主要针对体内实热火毒壅盛的情况，尤其适用于热毒内蕴、上攻咽喉或蕴结于胃肠所致的病症。牛黄上清丸的功效核心在于清热泻火、散风止痛，其药性在清热的同时兼顾疏散上焦风热，更适用于风热上攻或肺胃热盛引起的头面部五官热证。
牛黄解毒丸主要用于治疗火热内盛所致的咽喉肿痛、牙龈肿痛、口舌生疮、目赤肿痛，以及大便秘结、小便短赤等里实热证，对于热毒炽盛引起的疖肿也有一定效果。牛黄上清丸主要用于治疗风热上攻或肺胃热盛引起的头痛眩晕、目赤耳鸣、咽喉肿痛、口舌生疮、牙龈肿痛，以及大便燥结等，其适应证更偏向于头面部的风热或实热症状。
牛黄解毒丸的主要成分包括人工牛黄、雄黄、石膏、大黄、黄芩、桔梗、冰片、甘草等。其中雄黄具有解毒杀虫的功效，大黄泻下攻积，共同强化了清泄内里实热火毒的作用。牛黄上清丸的主要成分包括人工牛黄、薄荷、菊花、荆芥穗、白芷、川芎、栀子、黄连、黄柏、黄芩、大黄、连翘、赤芍、当归、地黄、桔梗、甘草、石膏、冰片等。方中加入了薄荷、菊花、荆芥穗等疏风清热的药物，同时配伍了更多清热凉血、活血止痛的成分，如赤芍、当归、地黄、川芎等，整体组方更侧重于清上焦风热兼以凉血。
由于牛黄解毒丸中含有雄黄，其主要成分为二硫化二砷，故不宜长期或过量服用，以免引起砷中毒，孕妇禁用。服用期间应忌烟酒及辛辣油腻食物。牛黄上清丸中不含雄黄，但药性偏寒凉，脾胃虚寒者慎用，以免引起腹痛、腹泻等不适。同样，孕妇需慎用，服用期间也应忌食辛辣刺激性食物。
在现代临床应用中，牛黄解毒丸更多用于治疗急性咽炎、急性扁桃体炎、牙周炎、口腔溃疡、便秘等属于实热火毒证者。牛黄上清丸则更多用于治疗偏头痛、神经性头痛、急性结膜炎、急性咽炎、牙周炎等属于风热上扰或肺胃热盛证者，对于伴有头晕目眩、耳鸣等症状的效果更为突出。
无论是牛黄解毒丸还是牛黄上清丸，都属于治疗实热证的药物，须在中医师辨证后使用，不可自行滥用。服药期间应注意饮食清淡，多饮水，避免食用辛辣、油炸、温补类食物，如辣椒、羊肉等，以免助长内热，影响药效。如果服药三天后症状没有缓解，或出现新的严重症状，应立即停药并就医。对于平时脾胃功能较弱、容易腹泻的人群，使用此类寒凉药物更需谨慎，必要时可咨询医生是否配合健脾药物。保持良好的生活作息，避免熬夜和情绪激动，也有助于预防和缓解上火症状。
