扑尔敏与部分药物合用可能产生不良反应或降低药效，需避免与单胺氧化酶抑制剂、中枢神经系统抑制剂、抗胆碱能药物、酒精及部分感冒药同时使用。
扑尔敏与单胺氧化酶抑制剂如异烟肼、苯乙肼合用可能增强抗胆碱作用，导致血压升高、心悸等不良反应。两类药物需间隔至少14天使用。
苯二氮卓类镇静药如地西泮、巴比妥类如苯巴比妥与扑尔敏联用会加重中枢抑制，出现嗜睡、呼吸抑制等风险。驾驶或操作机械前需谨慎。
阿托品、东莨菪碱等药物与扑尔敏联用可能引发口干、便秘、排尿困难等副作用叠加。老年患者尤其需注意尿潴留风险。
酒精会增强扑尔敏的中枢镇静作用，可能导致嗜睡加重、反应迟钝。服药期间应避免饮用白酒、啤酒等含酒精饮料。
含扑尔敏成分的感冒药如泰诺、白加黑与单用扑尔敏会导致药物过量。需仔细阅读药品说明书，避免相同成分重复使用。
服用扑尔敏期间建议保持清淡饮食，多摄入富含维生素C的柑橘类水果，避免高脂饮食影响药物吸收。适度进行散步等低强度运动，避免剧烈活动加重嗜睡反应。用药后需观察是否出现皮疹、呼吸困难等过敏症状，长期使用应定期监测肝肾功能。
