肾盂肿瘤一般不具有明显的遗传性，但存在家族聚集现象可能与共同环境因素或罕见遗传综合征有关。肾盂肿瘤的发生主要与长期吸烟、化学致癌物接触、慢性泌尿系统感染、镇痛药滥用及巴尔干肾病等因素相关。
1、环境因素主导
绝大多数肾盂肿瘤属于散发病例，环境暴露是主要诱因。长期接触含芳香胺的化工原料、吸烟产生的亚硝胺类物质可直接损伤尿路上皮细胞DNA，职业性接触皮革染料、橡胶制品的人群发病风险显著增高。慢性肾盂肾炎或膀胱输尿管反流导致的反复炎症刺激，也会增加尿路上皮恶性转化的概率。
2、镇痛药肾病关联
长期大剂量服用非那西汀类镇痛药物可能诱发肾乳头坏死，继而导致肾盂尿路上皮长期暴露于坏死组织释放的致癌物质中。这类药物代谢产物可造成氧化应激损伤，持续使用超过5年者发生尿路上皮肿瘤的风险可能增高。
3、巴尔干地方病
巴尔干地区特有的地方性肾病可继发肾盂肿瘤，该病具有家族聚集特征但非典型遗传模式，可能与当地居民长期接触马兜铃酸污染的小麦有关。患者通常先出现肾间质纤维化，20-30年后可能进展为尿路上皮癌。
4、林奇综合征相关
极少数遗传性非息肉病性结直肠癌综合征患者可能发生上尿路肿瘤，这类患者存在MMR基因胚系突变，表现为微卫星不稳定性。除结直肠癌外，其终生发生肾盂输尿管癌的概率约5-10%，通常发病年龄较散发病例提前10-15年。
5、其他遗传易感性
全基因组关联研究发现某些单核苷酸多态性与尿路上皮癌风险相关，如TP53、RAS基因家族的多态性可能增加环境致癌物的敏感性。这类遗传背景需与环境因素共同作用才会显现，单独存在不直接导致肿瘤发生。
有肾盂肿瘤家族史者应重点规避吸烟、化学毒物接触等危险因素，定期进行尿脱落细胞学检查和泌尿系统超声筛查。日常需保持每日2000毫升以上饮水量，减少腌制食品摄入，出现无痛性肉眼血尿应立即就诊。遗传咨询仅建议用于林奇综合征等明确遗传性疾病的确诊家族成员。
