林奇综合征主要由遗传性基因突变引起，属于常染色体显性遗传病。该病与错配修复基因MMR基因的胚系突变直接相关，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因的异常，导致DNA复制错误无法被有效修复。
遗传因素是核心病因。约70%-80%的林奇综合征患者可检测到明确的MMR基因突变，父母中若有一方携带突变基因，子女有50%的遗传概率。这种基因缺陷会使细胞失去正常的DNA错配修复功能，进而诱发肿瘤。
基因突变类型影响发病风险。MLH1和MSH2突变导致的林奇综合征占多数，相关患者结直肠癌终身风险高达50%-80%；MSH6和PMS2突变者的癌症风险相对较低，但仍有显著升高。不同突变基因还可能影响子宫内膜癌、卵巢癌等其他恶性肿瘤的发生率。
甲基化沉默是少数患者的发病机制。约10%-15%的病例中，MLH1基因启动子区发生异常甲基化，导致基因表达沉默。这类情况通常无家族遗传史，但临床表现与经典林奇综合征相似。
微卫星不稳定性是病理特征。MMR基因缺陷会导致微卫星序列在复制过程中出现长度改变，形成微卫星不稳定性高MSI-H状态。这种分子特征可作为诊断标志物，约90%的林奇综合征相关肿瘤呈现MSI-H。
基因检测是确诊关键。对于疑似患者需进行MMR基因测序和肿瘤组织MSI检测。若发现致病性突变，建议直系亲属接受遗传咨询和基因检测。早筛早诊能显著改善预后，携带者需从20-25岁开始定期接受肠镜等肿瘤筛查。
