双康(康方生物，康宁杰瑞)是中国最早开发双抗的超级联赛。它可以被视为一个领导者，无论是目标的选择还是管道的丰富。
2021年，作为康方生物和康宁杰瑞的商业化第一年，许多投资者和同行也特别关注其商业化能力的内容。最近，双康分别获得了3.4亿元和1.46亿元的营业收入，这真是令人震惊。
然而，虽然商业化在第一年取得了优异的成绩，但2021也是双康的痛苦之年。在此期间，由于创新药物的大幅回落，两家公司的股价下跌了70%以上，而康方生物的市值不到150亿港元，康宁杰瑞的市值不到80亿港元。人们不禁感到惊讶的是，这是创新药物估值泡沫破裂后的一个大错误。拥有腐烂街头仿制药的国内仿制药企业市值不可比。
随着中国第一次双重抵抗获得批准的步伐的临近，双康估值回归带来的喜悦与此同时，由于追赶数百条双重抵抗管道，双重抵抗江湖再次充满了杀戮的气氛。
商业化由PD-1/L1开启。
如今，如果没有PD-1/L1的Biotech研发管道，出门都会不好意思跟人打招呼。
康方生物PD-1安普利单抗是第一个选择二线治疗经典霍奇金淋巴瘤的保守适应症；作为第一个国产PD-L1，康宁杰瑞的恩沃利单抗首发适应症更为激进。对于晚期成人实体瘤患者的治疗，虽然审批过程有点曲折，但结果值得选择不可切除或转移的微卫星高度不稳定性(MSI-H)/错配修复功能缺陷(DMMR)。
前者于2021年8月获批上市，成为第五款国产PD-1；后者于2021年11月获得批准，是中国第一种国产PD-L1抑制剂，也是世界上第一种皮下注射PD-L1抑制剂。
双康的步调在一系列发展战略上出奇的一致。
在商业化战略方面，康方生物和康宁杰瑞选择了第一个商业PD-1/L1。一方面，他们不仅可以尽快抢占PD-1/L1内卷的市场份额，还可以收回部分研发资金，为后续的重型产品输血。
但与此同时，双康并没有像之前的PD-1四小龙(恒瑞、百济、信达、君实)那样将商业化权紧紧握在手中，而是早早地将License-out与中国的商业化权相结合。
康方生物投入了正大天晴的怀抱。2019年8月，两家合资企业正大天晴康方共同销售PD-1安普利单抗；2021年12月，康方生物再次宣布，作为中国唯一派安普利单抗的销售单位，全权负责正大天晴的销售活动。根据最新年度报告，在2021年，PD-1安普利单抗的销售收入为2.12亿元。
PD-1第一年的横向销售似乎是2.12亿，无法与四小龙超过10亿元的销售额相比，但由于当时市场还没有完全开发，所以几乎没有竞争。当康方生物PD-1上市时，市场上有大量的竞争产品。在环境下，它仍然可以在三个多月内销售超过2亿美元，而无需进入医疗保险。这表明与正大天青合作销售是一个明智的选择。至少这种销售能力是首屈一指的。
康宁杰瑞的License-out有点复杂。设计完成后，康宁杰瑞将恩沃利单克隆抗体的临床和商业权出售给思想迪医药，思想迪医药将国内商业权移交给先生制药。根据协议，康宁杰瑞享有49%的税前利润，而思想迪医药享有51%的税前利润。先生制药根据约定的费率和经销商的采购金额，按月收取服务费。
这还没有结束。2021年11月，康宁杰瑞与格力制药子公司签署了一份全球独家发展协议，即恩沃利单抗治疗大中华区以外的所有病毒性疾病，包括乙型肝炎。整个2021年，康宁杰瑞PD-L1恩沃利单抗收入仅为1160.8万元，原因是批准较晚。
可以说，康宁杰瑞几乎把PD-L1皮下注射的价值压得一干二净。
毫无疑问，双康对PD-1/L1的态度并不是其核心产品，只有双抗才是真爱。
进军国内龙头的双抗
2022年可能是国产双抗商业化的第一年。
2021年8月，康方生物宣布，国家美国食品药品监督管理局已受理了用于治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并获得了国家美国食品药品监督管理局优先考虑的全球首个新型肿瘤免疫治疗新药卡度尼利双抗(PD-1/CTLA-4双抗)。
因此，卡度尼利双抗有望成为国内首个获批上市的双抗药物。
与此同时，卡度尼利的双重抗性不仅足够快，而且具有临床效果的优势。在2022年3月在美国举行的妇科肿瘤学协会（SGO）年会上，卡度尼利单独用于复发/转移性宫颈癌。二级和三级治疗的临床结果已经公布，客观缓解率（ORR）为33%。两个月前，卡度尼利联合化疗的IB/II期临床研究数据更好，客观缓解率（ORR）达到65.9%。与上市PD-1单抗体的公开数据相比，它显示了更好的疗效潜力。
来源：康方生物招股说明书，卡度尼利的四聚体结构。
巧合的是，康宁杰瑞的核心产品KN04和卡度尼利的双抗体也是PD-L1与CTLA-4结合的双抗体。唯一的区别是PD-1和PD-L1，它也有望成为世界上第一个PD-L1和CTLA-4的双抗体，同时针对两个经临床验证的免疫检查点。
目前，KN046已经在中国启动了四项关键临床试验，包括两项NSCLC关键临床试验、一项关键III期PDAC关键临床试验和一项关键胸腺癌关键临床试验。世界上大约有20项临床试验，包括NSCLC、三阴乳腺癌、ESCC和胸腺癌等10多种肿瘤。这些临床试验的结果最初表明KN046具有良好的安全性和显著的疗效。
当然，康方生物和康宁杰瑞除了上述两款当家双抗之外，在研究管道中还有自己的王牌双抗下一梯队。
通过EGFR-TKI药物治疗的III期临床研究，包括PD-L-(1)阳性的非小细胞肺癌和EGFR-TKI药物治疗的非小细胞肺癌。
在治疗HER2阳性乳腺癌、胃癌/胃食管结合部以及与KN046联合治疗HER2阳性实体瘤的临床试验中，康宁杰瑞的KN026(HER2双抗)已进入关键临床试验。
综上所述，从研发进度和技术实力的角度来看，毫无疑问，双康的双重抗性研发在中国处于领先地位，这是令人满意的。然而，在快乐的同时，前景并不是一帆风顺的。最大的问题是，双重抗体的竞争模式似乎比内卷的PD-1更严重。
长期以来，双抗江湖剑拔弩张。
到目前为止，全球已经批准了五款双抗，即卡妥索双抗、BLINCYTO、艾美赛珠双抗、Rybrevant和罗氏基因泰克。
在中国，目前只有两款双抗被批准上市，罗氏艾美珠双抗和安进/百济神州BLINCYT。在中国如此庞大的人口基础下，市场空缺的程度不言而喻。
在这样一个广阔的市场背后，有一个非常拥挤的双抗性研发。据不完全统计，目前中国约有80种双抗性药物处于临床阶段，其中一半的研究产品是PD-1/L1，其次是双抗性经典靶点CD3。
以TGF-β、CD47和CTLA-4为主，与PD-1/L1搭档。
其中，PD-1/L1与TGF-β的结合是中国研究最多的双抗体，共有9个PD-L1/TGF-β双抗体或双融合蛋白，2个PD-1/TGF-β双抗体，3个包含PD-L1/TGF-β的三个抗体。
值得注意的是，2021年，默克正在研究的Bintrafuspalfa(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)遭遇了连续四次临床试验失败，给PD-1/L1和TGF-β的目标组合蒙上了一层不确定的危险。
事实上，康方生物和康宁杰瑞并没有再次承诺双抗轨道。根据最新年报，信达生物和百济神州是中国双抗布局最多的企业。目前，已有6款双抗轨道进入临床。信达生物主要由PD-1/L1组合组成，百济神州主要从安金License-in到大量CD3。
此外，在临床阶段，国内有普米斯生物(4型)、友友(4型)、百利制药(3型)、宜明昂科(3型)、齐鲁制药(3型)、康宁杰瑞(3型)、岸迈生物(3型)等3种双抗品种的药企。
据预测，在PD-1/L1销售在中国实现爆炸性增长的背景下，双抗全球市场规模将在2025年超过500亿元，双抗药的研发也呈现出竞争的生动景象。然而，就像PD-1/L1一样，双抗在真正开始之前就出现了同质化竞争的内部范围问题，这也给了后来者一些警告。只有寻求产品差异化，他们才有机会赶上和超越前者。医药智能网络将继续关注。
