药物性肝炎可能会出现脾大，但这通常不是早期或孤立表现，多见于病情进展至肝硬化或伴有严重并发症时。
药物性肝炎导致脾大的情况主要与疾病发展的不同阶段及严重程度有关。在疾病初期，肝脏因药物毒性发生炎症反应，此时主要表现为肝细胞水肿、坏死，患者多有乏力、食欲减退、恶心呕吐等症状，脾脏大小通常正常，不会出现脾大。随着病情若未得到控制持续进展，长期的慢性炎症可导致肝脏纤维组织增生，逐渐发展为肝纤维化乃至肝硬化，此时门静脉压力升高，血液回流受阻，充血性脾肿大便会随之出现，这是脾大最常见的原因。此外，部分重症药物性肝炎患者可能并发暴发性肝衰竭，引起全身血流动力学改变或合并严重的感染、溶血等情况，也可能间接导致脾脏短期内增大。还有一种少见情况是药物引起的自身免疫性肝炎，免疫系统异常攻击不仅针对肝脏，也可能波及脾脏等淋巴器官，引发脾脏反应性增生。对于已经出现脾大的患者，往往提示肝脏损伤较重，可能伴随腹水、食管胃底静脉曲张等门脉高压症状，需要高度警惕。
日常生活中应严格遵医嘱用药，避免自行服用成分不明的保健品或中草药，定期监测肝功能，一旦出现尿黄、眼黄、右上腹不适等症状及时就医，确诊后需立即停用可疑药物并进行保肝治疗，同时注意休息，保持清淡饮食，严禁饮酒，以减轻肝脏负担，防止病情进一步恶化导致不可逆的损害。
