靠着度普利尤单抗实现全年营收超400亿欧元的赛诺菲，正在寻求下一个王牌，以强化其在自免领域的地位。7月21日，RecludixPharma宣布与赛诺菲达成战略合作，共同开发和商业化全球首创的自免新药STAT6抑制剂，用于免疫和炎症疾病患者。

据悉，Recludix拥有癌症和炎症性疾病靶标两大研发平台，专注于发现靶向SH2结构域蛋白靶标的创新疗法。

全球首创小分子抑制剂

SH2结构域对于调节蛋白质的位置和活性至关重要，在细胞信号转导中发挥关键作用，当细胞信号转导异常时，会导致某些炎症性疾病和恶性肿瘤。

围绕SH2，Recludix聚焦STAT蛋白。STAT异常激活见于许多癌症类型，包括多发性白血病、淋巴瘤和实体瘤，以及炎症性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、炎症性肠病等。

STAT蛋白位于JAK/STAT通路的下游。STAT蛋白既是信号蛋白，也是转录因子。在细胞因子刺激下，它们被JAK家族激酶磷酸化激活，之后STAT蛋白二聚化并转移到细胞核，以驱动细胞生长、分化和功能蛋白的转录。7种STAT蛋白（STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B、STAT6）均含有一个SH2结构域，介导STAT蛋白作为转录因子所需的两种活性，即细胞因子刺激的活化及其二聚化。因此，SH2结构域的抑制能在多个水平干扰STAT蛋白活性，并可抑制JAK/STAT信号传导。

基于此，Recludix已布局多款相关管线。STAT6抑制剂更是Recludix的核心管线，优先探索用于治疗特应性皮炎、哮喘和慢性阻塞性肺病等2型炎症性疾病。

公开资料显示，2型炎症性疾病是2型免疫应答过强所导致的一类炎症性疾病。当人体暴露在不同环境或动植物过敏原时体内就会形成2型炎症反应，进而可能累及皮肤、呼吸道和消化道多个系统，引发2型炎症性疾病，例如特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎、食物过敏等过敏性疾病。

2型炎症通路是Th2细胞（Thelper2）扮演关键角色的一种炎症通路，Th2可分泌IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等细胞因子并刺激2型免疫，表现为产生高浓度的IgE、TARC和嗜酸性粒细胞。

而STAT6是一种关键的节点转录因子，选择性介导IL-4和IL-13的下游信号，并不被其他细胞因子和生长因子利用，显示出靶向性更强、副作用更小的优势，为2型炎症性疾病患者开发潜在新型“first-in-class”靶向口服疗法提供了可能。

强化自免布局

针对2型炎症性疾病，赛诺菲早已有所布局，与再生元合作开发的度普利尤单抗，也是目前全球唯一一款IL-4Rα单抗。

度普利尤单抗能选择性的抑制关键信号通路IL-4和IL-13，阻断Th2型炎症通路，降低Th2型炎症的病理性反应，从机制上治疗Th2型炎症相关疾病。度普利尤单抗自2017年获批以来已在全球范围内获批10项适应症，包括特应性皮炎、哮喘、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）和结节性痒疹等。

此外，还有60多项临床研究正在进行中，适应症包括儿科特应性皮炎、慢阻肺（COPD）、大疱性类疱疮、慢性诱导性荨麻疹、慢性鼻窦炎等等。

今年3月，赛诺菲宣布度普利尤单抗治疗慢阻肺的三期临床，达到主要终点和所有关键次要终点，即将解锁百亿美元市场。

2022年，度普利尤单抗销售收入为83亿欧元，同比增长43.8%，成为全年收入增长的主要驱动力。随着更多适应症的获批，度普利尤单抗的市场份额也将不断扩大，销售额有望突破百亿欧元，赛诺菲正在将其打造为下一个药王。

此次与Recludix的交易，赛诺菲将支付1.25亿美元的首付款，以及12亿美元的里程碑付款，Recludix负责推进该STAT6抑制剂开发直到二期临床开始，之后赛诺菲负责后续临床开发和商业化。Recludix预计STAT6抑制剂将于2025年进入1期临床。

与Recludix的合作也将进一步帮助赛诺菲在Th2通路的布局。赛诺菲正在深化其在Th2炎症性疾病领域的领导地位。