肉蔻四神丸需避免与含鞣质、强心苷类药物及部分抗生素联用，主要禁忌包括含鞣质中药如五倍子、地高辛等强心苷类药物、四环素类抗生素、碱性药物如碳酸氢钠及利福平。联用可能降低药效或增加毒性反应。
1、含鞣质中药：
肉蔻四神丸中的诃子等成分含鞣质，与五倍子、石榴皮等含鞣质中药联用可能形成不溶性复合物，影响药物吸收。长期联用还可能导致胃肠道黏膜损伤，表现为腹胀、便秘等症状。需间隔2小时以上服用。
2、强心苷类药物：
与地高辛、洋地黄毒苷等强心苷类药物联用可能增强后者毒性。肉蔻四神丸调节肠道功能的作用可能改变电解质平衡，诱发强心苷类药物中毒，出现心律失常、恶心呕吐等表现。心功能不全患者需严格监测血药浓度。
3、四环素类抗生素：
四环素、多西环素等抗生素与肉蔻四神丸中的金属离子结合形成螯合物，降低抗菌效果。两类药物联用可使抗生素生物利用度下降50%以上，影响感染控制。建议间隔3小时服用，或优先选用其他类别抗生素。
4、碱性药物：
碳酸氢钠、铝碳酸镁等碱性药物可能中和肉蔻四神丸中的酸性成分，改变肠道pH环境，影响其温补脾肾的功效。联用后常见药效减弱，慢性腹泻患者可能出现症状反复。需错开服药时间并监测疗效。
5、利福平：
抗结核药利福平作为肝药酶诱导剂，可加速肉蔻四神丸中补骨脂等成分的代谢，降低血药浓度。联用可能导致腹痛、腹泻等症状控制不佳。结核病患者需调整用药方案或加强疗效评估。
服用肉蔻四神丸期间建议保持饮食清淡，避免辛辣刺激食物加重肠道负担。可配合山药、莲子等健脾食材调理，但需与药物间隔1小时食用。慢性病患者联用其他药物前应提供完整用药清单供医师评估，服药后出现心悸、皮疹等异常反应需立即就医。老年人及肝肾功能不全者更需注意药物相互作用风险，定期复查相关指标。
