克氏综合征属于遗传性疾病。该病由性染色体异常导致，患者通常比正常男性多出一条X染色体，核型表现为47，XXY。
克氏综合征的遗传机制源于生殖细胞减数分裂时染色体不分离现象。约半数病例源于父源减数第一次分裂错误，40%源于母源减数第一次分裂错误，10%源于母源减数第二次分裂错误。嵌合型克氏综合征46，XY/47，XXY则因受精卵有丝分裂错误导致，这类患者症状往往较轻。
该病存在明确的家族遗传倾向。若家族中曾有克氏综合征患者，直系亲属生育时出现染色体不分离的概率会显著增高。高龄孕妇卵子老化也会增加减数分裂错误风险，使子代患病率上升。约85%的47，XXY胚胎会在孕早期自然流产，存活患儿中约10%会因其他染色体异常被漏诊。
备孕夫妇应进行遗传咨询和染色体检查，孕期需规范开展产前筛查。新生儿出现睾丸发育不良、语言发育迟缓等症状时，应及时进行染色体核型分析确诊。确诊患儿需终身接受睾酮替代治疗，并配合语言训练、行为矫正等干预措施。青春期启动前开始激素治疗可显著改善第二性征发育，提高生活质量。
