掌跖角化症是一种以手掌和足底皮肤过度角化增厚为主要表现的慢性皮肤病，主要与遗传因素、代谢异常、外界刺激等因素相关。
遗传因素是掌跖角化症最常见的病因。多数患者存在角蛋白基因突变，导致角质形成细胞分化异常，表现为常染色体显性遗传模式。弥漫性掌跖角化症多由KRT9基因突变引起，点状掌跖角化症则与AAGAB基因缺陷相关。
代谢异常可能诱发或加重症状。甲状腺功能减退会影响角质层代谢周期，维生素A缺乏可导致上皮细胞角化过度。部分患者合并糖尿病时，高血糖状态可能通过晚期糖基化终末产物促进角质增生。
外界刺激是重要的诱发因素。长期机械摩擦如特殊工种的手部劳损、化学物质接触洗涤剂、有机溶剂会破坏皮肤屏障功能。寒冷干燥环境可加重角质层脱水，形成恶性循环。
部分病例与系统性疾病相关。掌跖角化症可能作为副肿瘤综合征的表现，与食管癌、支气管癌等内脏肿瘤存在关联。获得性掌跖角化症需排查潜在恶性肿瘤可能。
少数患者存在药物诱发因素。长期使用维A酸类药物可能改变角质形成细胞分化，β受体阻滞剂如普萘洛尔可能通过影响表皮生长因子导致角化异常。
