感冒止咳颗粒需避免与解热镇痛药、中枢性镇咳药、抗组胺药、含酒精制剂及单胺氧化酶抑制剂合用，可能引发药物相互作用或加重不良反应。
感冒止咳颗粒常含对乙酰氨基酚成分，与布洛芬、阿司匹林等其他解热镇痛药联用可能导致药物过量。对乙酰氨基酚每日摄入超过4克可能引发肝毒性，表现为恶心、黄疸或肝功能异常。患者需间隔4小时以上服用，或选择单一成分药物治疗。
复方感冒药中右美沙芬与止咳颗粒中可待因同属中枢镇咳剂，联合使用会抑制呼吸中枢功能。可能出现嗜睡、呼吸频率下降等不良反应，慢性阻塞性肺疾病患者尤其需警惕二氧化碳潴留风险。
马来酸氯苯那敏等第一代抗组胺药与止咳颗粒中同类成分叠加，会增强中枢抑制作用。驾驶或操作机械前应避免合用，老年人可能加重认知功能障碍或尿潴留等抗胆碱能副作用。
藿香正气水等含乙醇中成药与感冒止咳颗粒同服，可能影响药物代谢酶活性。对乙酰氨基酚在乙醇诱导下产生的N-乙酰苯醌亚胺会损伤肝细胞，长期饮酒者更易出现转氨酶升高。
异烟肼、司来吉兰等药物会抑制儿茶酚胺代谢，与麻黄碱类成分合用可能导致血压骤升。高血压危象表现为剧烈头痛、视物模糊，需立即停用所有药物并监测生命体征。
服用感冒止咳颗粒期间应保持每日2000毫升饮水量，适量摄入维生素C丰富的猕猴桃、鲜枣等水果。避免剧烈运动导致脱水，用药后出现皮疹或心悸需立即就医。慢性病患者建议咨询医师调整用药方案，儿童、孕妇等特殊人群需选择不含咖啡因或麻黄碱的替代制剂。
