四环素类药物与其他药物联用多数情况下是安全的，但需警惕特定药物相互作用。常见需注意的药物组合主要有四环素与抗酸药、铁剂、青霉素类抗生素、口服避孕药以及抗凝药物。
四环素与含铝、钙、镁的抗酸药同服会形成不溶性络合物，降低四环素的吸收率，建议间隔2-3小时服用。铁剂也会与四环素发生螯合反应，影响双方药效，需错开给药时间。青霉素类抗生素与四环素联用可能产生拮抗作用，尤其在治疗链球菌感染时需避免同时使用。
长期服用口服避孕药的女性应注意，四环素可能减弱避孕效果，建议用药期间采用辅助避孕措施。华法林等抗凝药物与四环素联用可能增强抗凝作用，需密切监测凝血功能。
特殊情况下如肾功能不全患者，四环素与利尿剂或肾毒性药物联用可能加重肾损伤。使用维A酸类药物时合并四环素可能增加颅内压升高风险。若需联合用药超过三种，建议通过血药浓度监测调整方案。
